Oxandrolon verscheen in de jaren zestig als een poging van farmacologen om een 'puur anabool' te verkrijgen: een medicijn dat eiwitten en lichaamsmassa zou behouden met minimale androgene werking. De reis van het molecuul beslaat meer dan zestig jaar, van het laboratorium van Searle tot brandwondencentra, pediatrische endocrinologie, sport – en uiteindelijk tot het besluit van de FDA om de goedkeuring in te trekken. De redactie reproduceert de hoofdfasen van dit verhaal.
De zoektocht naar het ideale anabole middel
Na de isolatie en synthese van testosteron in 1935 ontdekte de farmaceutische wetenschap al snel dat het hormoon twee groepen effecten heeft: anabole (spiergroei, stikstofretentie) en androgene (ontwikkeling van mannelijke geslachtskenmerken). In de jaren vijftig hebben laboratoria over de hele wereld het testosteronmolecuul aangepast in een poging deze effecten van elkaar te scheiden.
De zogenaamde myotrofe-androgene index verkregen bij ratten werd gebruikt om nieuwe stoffen te evalueren: de toename van het gewicht van de musculus levator ani werd vergeleken met de groei van de prostaat en de zaadblaasjes. Moderne farmacologen, in het bijzonder Kicman (2008), wijzen erop dat dit model aanzienlijke beperkingen had en dat geen enkel medicijn een volledige scheiding van anabole en androgene effecten kon bereiken.
In die jaren was het idee echter buitengewoon aantrekkelijk. Artsen hadden producten nodig voor patiënten die gewicht verloren na een operatie, trauma of langdurige infecties, en voor degenen die langdurig corticosteroïden gebruikten, die eiwitten vernietigen. Het is in deze context dat de generatie van orale 17-alfa-gealkyleerde anabolica verscheen.
Onder hen zijn methandienone, stanozolol, oxymetholone en oxandrolone. Elk had zijn eigen kenmerken, maar ze werden allemaal gecombineerd door de mogelijkheid om ze in de vorm van tabletten in te nemen en, zoals later duidelijk werd, een karakteristieke belasting van de lever.
Synthese bij Searle en eerste klinische gegevens
Oxandrolon werd gesynthetiseerd door chemicus Raphael Pappo van het Amerikaanse bedrijf G. D. Searle. In 1962 beschreven Pappo en Jung een nieuwe klasse verbindingen: 2-oxasteroïden, waarin het koolstofatoom in ring A is vervangen door een zuurstofatoom. Het was een ongebruikelijke chemische modificatie voor die tijd.
In hetzelfde jaar publiceerden Fox, Minot en Liddle in de Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism een werk met de welsprekende titel "Oxandrolone: een krachtige anabole steroïde met een nieuwe chemische configuratie". De auteurs toonden aan dat het nieuwe steroïde de stikstofbalans bij mensen aanzienlijk verbetert met een relatief zwakke androgene werking.
Al snel kwam het medicijn op de Amerikaanse markt onder de handelsnaam Anavar. Het werd gepositioneerd als een middel om het lichaamsgewicht te vergroten en het eiwitkatabolisme tegen te gaan. De lage androgeniciteit in vergelijking met andere steroïden heeft het populair gemaakt in de kindergeneeskunde en bij de behandeling van vrouwen.
Vanuit farmacologisch oogpunt bestond de nieuwigheid uit twee details. De zuurstof in de A-ring veranderde vooral de interactie van het molecuul met enzymen, maakte het resistent tegen aromatisering, en de methylgroep op de 17-alfa-positie zorgde voor activiteit bij inname. Dit laatste werd, zoals later bleek, de bron van de belangrijkste leverrisico's die alle gealkyleerde anabolica gemeen hebben.
Medische indicaties
Officiële indicaties voor oxandrolon in de VS zijn de afgelopen decennia redelijk stabiel gebleven. De instructies voor Oxandrin definieerden het als een aanvullende therapie voor gewichtsverlies en als een middel tegen eiwitkatabolisme. Eenmalige doses bij volwassenen waren 2,5 mg, een dagelijkse dosis - van 2,5 tot 20 mg, de kuur was meestal beperkt tot enkele weken.
| Historische indicaties in de Amerikaanse productinformatie | Essentie |
|---|---|
| Verlies van lichaamsgewicht na grote operaties, ernstige verwondingen, chronische infecties | Aanvullende therapie voor gewichtstoename in combinatie met voeding |
| Langdurig gebruik van corticosteroïden | Tegengaan van eiwitafbraak |
| Osteoporose | Verlichting van botpijn geassocieerd met osteoporose |
Buiten officiële indicaties is het medicijn voor veel aandoeningen onderzocht: vertraagde groei en seksuele ontwikkeling bij jongens, het syndroom van Turner, spierdystrofieën, alcoholische hepatitis, uitputting als gevolg van een HIV-infectie. In een groot coöperatief onderzoek van het Amerikaanse Department of Veterans Affairs (Mendenhall et al., 1993) werd oxandrolon onderzocht met voedingsondersteuning bij patiënten met alcoholische hepatitis en ondervoeding.
Anavar werd eind jaren tachtig door Searle stopgezet, maar keerde in de jaren negentig onder de naam Oxandrin terug op de markt, voornamelijk voor de behandeling van Hiv-gerelateerd gewichtsverlies. Een gerandomiseerde studie door Grunfeld et al (2006) toonde aan dat oxandrolon de gewichtstoename bevorderde bij mannen met HIV-geassocieerd gewichtsverlies en veranderingen in leverenzymen en lipiden registreerde.
Brandwonden en het syndroom van Turner: de bekendste onderzoeken
De meest overtuigende gegevens over het klinische voordeel van oxandrolon werden verkregen bij de behandeling van ernstige brandwonden. Na ernstige brandwonden komt het lichaam in een staat van hypermetabolisme, waarbij de spieren weken en maanden lang worden vernietigd. Een onderzoek van Hart et al. (2001) ontdekten in de Annals of Surgery dat oxandrolon het spiereiwitmetabolisme bij dergelijke patiënten verbeterde.
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie door Wolf et al. (2006) toonden bij volwassenen met ernstige brandwonden een vermindering van de ziekenhuisopname aan. Bij kinderen met brandwonden bestudeerde de groep van Herndon langdurig gebruik van het medicijn, en in een vijf jaar durende follow-up (Porro et al., 2012) werden de groei, lichaamssamenstelling en veiligheid geëvalueerd.
In de pediatrische endocrinologie wordt oxandrolon samen met groeihormoon gebruikt om de uiteindelijke lengte te vergroten bij meisjes met het syndroom van Turner. Gerandomiseerde onderzoeken door Menke et al (2010) en Gault et al (2011) bevestigden extra lengtetoename, maar beschreven ook androgene effecten, waaronder stemveranderingen, die een zorgvuldige dosiskeuze vereisten.
Deze werken illustreren het patroon dat kenmerkend is voor oxandrolon: een reëel maar matig klinisch voordeel bij kleine groepen patiënten, dat voortdurend moest worden afgewogen tegen de bijwerkingen.
Sport en intrekking van FDA-goedkeuring
De sportgeschiedenis ontwikkelde zich parallel met de medische geschiedenis. Anabole steroïden, met name oxandrolon, werden in de jaren zestig en zeventig populair onder atleten. Het Internationaal Olympisch Comité verbood anabole steroïden halverwege de jaren zeventig, en vandaag de dag is oxandrolon opgenomen in sectie S1 van de WADA-verboden lijst.
Volgens de Amerikaanse Anabolic Steroids Control Act van 1990 werd oxandrolon, net als andere anabole steroïden, geclassificeerd als een Schedule III-gereguleerde stof, waardoor de circulatie ervan werd beperkt. De illegale markt bleef echter "oxandrolon" aanbieden, waarvan de samenstelling vaak niet overeenkwam met het etiket.
In 2023 trok de FDA de goedkeuring van oxandrolontabletten in de Verenigde Staten in. In het besluit van 13 september 2023 omschreef de FDA de verhouding tussen voordelen en risico’s als ongunstig bij onvoldoende overtuigend bewijs van werkzaamheid. De genoemde risico’s omvatten ernstige leveraandoeningen en ongunstige veranderingen in bloedlipiden. Zie de toelichting bij het officiële besluit hieronder.
De redactie formuleert de belangrijkste lessen van dit verhaal als volgt:
- het idee van een “puur anabool” zonder androgene effecten werd nooit gerealiseerd;
- Het klinische voordeel van oxandrolon is alleen bewezen voor beperkte indicaties en onder strikte medische controle;
- Met de ontwikkeling van medicijnen wordt de baten-risicoverhouding van oude medicijnen herzien, en oxandrolon is daar een levendig voorbeeld van.
Redactionele conclusies
Oxandrolon werd geboren uit een ambitieus idee om anabole en androgene effecten te scheiden en werd een van de meest onderzochte orale anabolica. Het medische gebruik ervan omvatte brandwonden, vermagering, pediatrische aandoeningen en osteoporose.
Bij elke toepassing waren laboratoriumcontrole en aandacht voor risico’s nodig. De conclusie van de FDA uit 2023 laat zien dat de baten-risicoverhouding uiteindelijk ongunstig werd beoordeeld.
De geschiedenis van het medicijn herinnert ons eraan: de reputatie van de "zachte" steroïde werd ontwikkeld onder omstandigheden van medische doses en toezicht, die niet aanwezig zijn bij niet-medisch gebruik.
Gerelateerd redactioneel materiaal: "Mythen over Oxandrolon: wat is waar en wat niet", "Oxandrolon en vrouwen: de risico's van virilisatie" en "Stanozolol: wat is het medicijn en hoe werkt het".
Lijst met gebruikte literatuur
- Fox M, Minot AS, Liddle GW. Oxandrolone: a potent anabolic steroid of novel chemical configuration. J Clin Endocrinol Metab. 1962;22:921â924.
- Orr R, Fiatarone Singh M. The anabolic androgenic steroid oxandrolone in the treatment of wasting and catabolic disorders: review of efficacy and safety. Drugs. 2004;64(7):725â750.
- Hart DW, Wolf SE, Ramzy PI, et al. Anabolic effects of oxandrolone after severe burn. Ann Surg. 2001;233(4):556â564.
- Wolf SE, Edelman LS, Kemalyan N, et al. Effects of oxandrolone on outcome measures in the severely burned: a multicenter prospective randomized double-blind trial. J Burn Care Res. 2006;27(2):131â139.
- Gault EJ, Perry RJ, Cole TJ, et al. Effect of oxandrolone and timing of pubertal induction on final height in Turner's syndrome: randomised, double blind, placebo controlled trial. BMJ. 2011;342:d1980.
- Grunfeld C, Kotler DP, Dobs A, et al. Oxandrolone in the treatment of HIV-associated weight loss in men: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41(3):304â314.
- Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502â521.
- Oxandrin (oxandrolone tablets, USP). Prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.
