T3 en T4: mechanismen en bijwerkingen

T3 en T4 zijn hormonen van hetzelfde systeem, maar met verschillende rollen op moleculair niveau. Het hoofdartikel onderzoekt in detail hoe schildklierhormonen de cel binnenkomen, worden omgezet en werken via nucleaire receptoren, en vergelijkt hoe de bijwerkingen van een teveel aan T3 en T4 verschillen.

Pad van het hormoon naar de celkern

De werking van T3 en T4 begint met het binnendringen in de cel. In tegenstelling tot wat al lang wordt gedacht, diffunderen schildklierhormonen niet eenvoudigweg door het membraan: ze worden getransporteerd door speciale transporters, voornamelijk MCT8, MCT10 en eiwitten van de OATP-familie. Het belang van deze transporters wordt geïllustreerd door het zeldzame Allan-Herndon-Dudley-syndroom, waarbij de MCT8-mutatie de toegang van het hormoon tot de hersencellen verstoort.

In de cel kan T4 worden omgezet in T3 door deiodinase type 2, dat vooral actief is in de hersenen, hypofyse, bruin vet en skeletspieren. Dat is de reden waarom de hypofyse het niveau van T4 in het bloed "ziet" en afhankelijk daarvan de afscheiding van TSH reguleert. Deiodinase type 3 inactiveert daarentegen beide hormonen.

Vervolgens bindt T3 zich aan de nucleaire receptoren van schildklierhormonen: TRα en TRβ. De affiniteit van receptoren voor T3 is ongeveer een orde van grootte hoger dan voor T4, dus het is T3 die de belangrijkste "sleutel" is tot genetische effecten. De receptor vormt een complex met de retinoïdereceptor RXR en zit op speciale delen van het DNA – elementen van de reactie op schildklierhormonen.

Zonder het hormoon wordt de receptor vaak geassocieerd met corepressoren en remt hij de genactiviteit. De toevoeging van T3 verandert de conformatie: corepressors vertrekken, co-activators arriveren en transcriptie wordt ingeschakeld. Een dergelijk mechanisme verklaart waarom de effecten van schildklierhormonen zich in uren en dagen ontwikkelen, en niet in minuten.

Genomische en niet-genomische effecten

Naast de klassieke werking via de kern zijn er ook niet-genomische effecten van schildklierhormonen beschreven. Een recensie door Cheng, Leonard en Davis (2010) vat gegevens samen over een receptorplaats op het membraanintegrine αvβ3 waaraan T4 zelfs beter bindt dan T3 en MAPK-signaleringscascades activeert. Er zijn ook effecten op het niveau van de mitochondriën en het cytoplasma.

Dit verandert gedeeltelijk de perceptie van T4 als een volledig "inert" prohormoon: onder bepaalde omstandigheden heeft het zijn eigen activiteit. De omzetting van T4 in T3 en de werking via nucleaire receptoren blijven echter cruciaal voor de meeste klinisch relevante effecten.

De verdeling van receptorsubtypen tussen weefsels is ook belangrijk. TRα overheerst in het hart en de skeletspieren, TRβ in de lever en de hypofyse. Pogingen om weefselselectieve analogen te creëren, zoals TRβ-agonisten voor de behandeling van leververvetting, die al klinisch gebruikt zijn, zijn op dit verschil gebaseerd.

T3 en T4 verschillen dus niet per se in "sterkte", maar op hun plaats in de signaaltransductieketen: T4 is een circulerende bron die elk weefsel op zijn eigen manier verwerkt, T3 is een direct signaal naar de kern.

Effecten in organen en weefsels

Schildklierhormonen reguleren het basale metabolisme in bijna alle weefsels. Ze verhogen de hoeveelheid en activiteit van Na⁺/K⁺-ATPase, stimuleren de biogenese van mitochondriën, verbeteren de thermogenese en versnellen zowel de synthese als de afbraak van eiwitten, vetten en koolhydraten. Een recensie van Mullur, Liu en Brent (2014) beschrijft deze effecten als een holistisch systeem van regulering van de energiebalans.

In het hart verhoogt T3 de expressie van de snelle isovorm van myosine, de calciumpomp SERCA2, en verlaagt het het niveau van fosfolamban, een eiwit dat deze pomp remt. Het resultaat is een sterkere en snellere samentrekking en ontspanning van het myocardium, evenals een verhoogde gevoeligheid voor adrenaline. Klein en Danzi (2007) beschreven in detail hoe deze mechanismen tachycardie en aritmieën bij een teveel aan hormonen verklaren.

In de lever verhoogt T3 het aantal LDL-receptoren. Daarom neemt het cholesterol bij hypothyreoïdie toe en bij hyperthyreoïdie af. In botten versnellen hormonen de vernieuwing van botweefsel, en bij overmaat heeft resorptie de overhand op vorming.

In skeletspieren beïnvloeden schildklierhormonen de samenstelling van de vezels en de snelheid van samentrekking, en bij overmaat verhogen ze de eiwitafbraak. Dit verklaart waarom thyrotoxicose gepaard gaat met zwakte en verlies van spiermassa, in plaats van met winst.

Bijwerkingen van overmatig gebruik: T3 versus T4

Bijwerkingen van schildkliermedicijnen zijn in feite manifestaties van iatrogene thyreotoxicose, dat wil zeggen een overmaat aan hormonen veroorzaakt door het medicijn. Hun spectrum is hetzelfde voor T3 en T4, maar de aard van de ontwikkeling verschilt vanwege verschillende farmacokinetiek.

• Hart: tachycardie, hartkloppingen, atriale fibrillatie (het risico is hoger bij ouderen), verergering van angina pectoris.
• Botten: versneld verlies van mineraaldichtheid, vooral bij postmenopauzale vrouwen.
• Spieren: zwakte, verlies van spiermassa.
• Zenuwstelsel: tremor, angst, slapeloosheid, prikkelbaarheid.
• Uitwisseling: hitte-intolerantie, zweten, gewichtsverlies door zowel vet- als vetvrije massa.

Bij een teveel aan levothyroxine ontwikkelen de veranderingen zich geleidelijk: vanwege de lange halfwaardetijd accumuleert het hormoon wekenlang, en het niveau ervan daalt net zo langzaam na dosiscorrectie. Bij T3 stijgen de hormoonspiegels snel na elke dosis, en piekconcentraties kunnen hartkloppingen veroorzaken, zelfs als de gemiddelde spiegels acceptabel zijn.

Een review door Biondi en Cooper (2008) benadrukt dat zelfs subklinische hyperthyreoïdie, wanneer TSH onderdrukt is en T4 en T3 formeel normaal zijn, geassocieerd is met een verhoogd risico op atriumfibrilleren en botverlies. Daarom is het doel van de behandeling normale TSH, en niet "maximale kracht".

Niet-medisch gebruik van T3 voor "drogen" combineert al deze risico's met extra risico's: gebrek aan controle, combinatie met stimulerende middelen en een calorietekort. De instructies voor schildkliermedicijnen waarschuwen rechtstreeks tegen het gebruik ervan voor gewichtsverlies.

Redactionele conclusies

T4 en T3 werken via een gemeenschappelijk systeem – transporters, dejodasen en nucleaire receptoren – maar bezetten daarin verschillende locaties. T4 is een circulerende reserve en substraat voor de lokale vorming van T3, en T3 is de belangrijkste ligand voor nucleaire receptoren met hogere affiniteit.

Bijwerkingen van beide hormonen zijn uitingen van hun overmaat: hartritmestoornissen, verlies van bot- en spierweefsel, overmatige zenuwexcitatie. T4 geeft een langzamer en vloeiender profiel, T3 geeft snelle pieken.

Dat is de reden waarom de moderne endocrinologie de voorkeur geeft aan levothyroxine met TSH-controle, en elk onafhankelijk gebruik van schildklierhormonen als gevaarlijk beschouwt.

We raden ook onze materialen "T3 of T4: wat is het verschil" aan, een recensie over de interpretatie van schildkliertests en een artikel over de risico's van atriale fibrillatie bij atleten.

Lijst met gebruikte literatuur

1. Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012;122(9):3035–3043.
2. Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocr Rev. 2010;31(2):139–170.
3. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10):2571–2579.
4. Mullur R, Liu YY, Brent GA. Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiol Rev. 2014;94(2):355–382.
5. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007;116(15):1725–1735.
6. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008;29(1):76–131.
7. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670–1751.